Yelchin khởi nghiệp diễn xuất khi mới 9 tuổi trong phim độc lập A Man is Mostly Water. Những vai diễn sớm nhất của anh bao gồm Jackson trong A Time for Dancing,[1] Milo trong Delivering Milo, Tommy Warshaw trong House of D và Jacob Clarke trong Taken. Anh là khách mời trong một tập phim Curb Your Enthusiasm và vai Byrd Huffstodt, con trai của Dr. Craig "Huff" Huffstodt (Hank Azaria) trong phim truyền hình Huff từ năm 2004 đến 2006. Năm 2006, anh xuất hiện trong tập phim "Tru Love" của chương trình Law & Order: Criminal Intent. Anh nổi tiếng nhờ vai diễn Bobby Garfield trong Hearts in Atlantis (2001), giúp anh thắng giải Young Artist Awards 2002 cho "Nam diễn viên điện ảnh chính xuất sắc nhất." Anh cũng góp mặt trong tập phim "Sex, Birth & Death" của chương trình Criminal Minds.

Yelchin đóng vai chính trong phim ly kỳ Alpha Dog (2007). Anh vào vai Zack Mazursky, một nhân vật dựa trên nạn nhân bị ám sát có thật Nicholas Markowitz.[8] USA Today gọi diễn xuất của anh "dễ mến một cách đau đớn".[13][14] Cùng năm, Yelchin xuất hiện trong phim chính kịch phát hành giới hạn Fierce People bên cạnh Diane Lane, Donald Sutherland và Chris Evans. Năm 2008, Yelchin diễn vai chính trong Charlie Bartlett, kể về một nhân vật tuổi thiếu niên giàu có.[15] Sau đó, Yelchin góp mặt cùng nhóm nhạc người Nga t.A.T.u. trong bộ phim You and I, ghi hình vào mùa hè năm 2007[16] và diễn xuất cùng Susan Sarandon và Justin Chatwin trong Middle of Nowhere. Năm 2009, anh đóng vai Pavel Chekov trong bộ phim Star Trek thứ 11 và Kyle Reese trong Terminator Salvation.[17][18]

Năm 2011, Yelchin hóa thân thành Charley Brewster trong phiên bản làm lại của bộ phim Fright Night, do Craig Gillespie đạo diễn,[19] diễn vai chính trong phim lãng mạn chính kịch Like Crazy, lồng tiếng nhân vật Tí vụng về trong phiên bản điện ảnh The Smurfs và phim tiếp nối.[20][21] Anh lồng tiếng nhân vật Albino Pirate trong phim hoạt hình The Pirates! In an Adventure with Scientists! (2012).[22][23] Anh trở lại vai Chekov trong Star Trek Into Darkness (2013) và đóng vai chính trong phim ly kỳ Odd Thomas.[24] Anh dự định lồng tiếng nhân vật Jim trong phim Trollhunters của Guillermo del Toro.[25]